---
title: "Большая биполярная депрессия у взрослых — эффективность и побочные эффек"
tags:
  - депрессия
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Аффективные расстройства и депрессия"
hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]"
---

# Большая биполярная депрессия у взрослых — эффективность и побочные эффек


> **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Авторы:Уильям В. Бобо, доктор медицины, магистр общественного здравоохраненияРичард С. Шелтон, доктор медицины Редактор раздела:Пол Кек, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Биполярное расстройство характеризуется эпизодами мании (таблица 1) и гипомании (таблица 2) и почти всегда включает эпизоды тяжёлой депрессии (таблица 3) [1]. Наблюдательные исследования последовательно показывают, что депрессивные эпизоды преобладают в клиническом течении биполярного расстройства [2,3]. По сравнению с маниакальными и гипоманиакальными эпизодами, биполярно-депрессивные эпизоды и остаточные симптомы биполярной депрессии обеспечивают большую долю долгосрочной заболеваемости, нарушений функционирования и риска суицида [4,5].

В результате улучшенное лечение тяжелой депрессии является приоритетом для пациентов. Интернет-опрос в 11 странах, в котором пациенты с биполярным расстройством (n = 1300), спрашивали, какие аспекты ухода они больше всего хотели бы видеть улучшенными, более эффективным лечением депрессии, был поддержан наибольшим числом (>40 процентов) [6]. Второй и третий основные аспекты ухода, которые пациенты больше всего хотели бы улучшить, — это предотвращение набора веса и предотвращение рецидивов депрессивных эпизодов.

В этой теме рассматриваются эффективность, безопасность и переносимость антипсихотиков второго поколения при биполярной депрессии. Другие темы касаются выбора лечения для взрослых с биполярной большой депрессией, общие принципы лечения биполярной большой депрессии у взрослых, эффективность и побочные эффекты антидепрессантов при биполярной депрессии у взрослых, исследовательские подходы к лечению биполярной большой депрессии у взрослых, выбор фармакотерапии для взрослых с острой манией и гипоманией, выбор поддерживающего лечения для взрослых,  и выбор фармакотерапии при детской биполярной депрессии:

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения».)

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: общие принципы лечения».)

● (См. «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антидепрессантов».)

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: исследовательские и нестандартные подходы к лечению».)

● (См.  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии».)

● (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».)

● (См.  «Детская биполярная большая депрессия: лечение».)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИПОЛЯРНОГО РАССТРОЙСТВА —

Биполярное расстройство — это расстройство настроения, характеризующееся эпизодами мании (таблица 1), гипомании (таблица 2) и тяжёлой депрессии (таблица 3) [1]. К подтипам биполярного расстройства относятся биполярное расстройство I и II биполярное расстройство. Пациенты с биполярным расстройством I испытывают маниакальные эпизоды и почти всегда испытывают тяжёлые депрессивные и гипоманиакальные эпизоды. Биполярное расстройство II типа характеризуется как минимум одним гипоманиакальным эпизодом, по крайней мере одним серьёзным депрессивным эпизодом и отсутствием маниакальных эпизодов. Дополнительная информация о клинических особенностях и диагностике биполярного расстройства обсуждается отдельно. (См.  разделы «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности» и  «Биполярное расстройство у взрослых: оценка и диагностика», разделы «Диагностика».)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ —

Для амбулаторных пациентов с биполярной депрессией и отсутствием сопутствующих расстройств употребления психоактивных веществ рандомизированные исследования подтвердили эффективность карипразин, луразидона, луматеперона, оланзапина и кветиапина [7-15]. В то же время несколько исследований не показали пользы от использования арипипразола и зипрасидона [16,17]. Другие антипсихотики второго поколения, такие как асенапин, клозапин и рисперидон , могут быть полезны, но их польза пока не установлена. (См. раздел «Другие антипсихотики второго поколения» ниже.)

Кроме того, антипсихотики второго поколения часто применяются в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами при мании, а также для поддерживающего лечения пациентов с биполярным расстройством. (См.  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии» и  «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».)

Кветиапин

●**Эффективность** – монотерапия кветиапином эффективна при биполярной депрессии I или II, на основе множества мета-анализов рандомизированных исследований, сравнивавших кветиапин с плацебо [7,18-21]. В качестве примера, один мета-анализ пяти исследований (3057 пациентов, лечившихся в течение восьми недель) сравнил кветиапин с плацебо и показал, что [9]:

•Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получивших кветиапин , чем плацебо (коэффициент вероятности 2,0, 95% ДИ 1,7-2,3; 61 против 42% пациентов)

•Снижение симптомов тревожности было более заметным при использовании кветиапина

•Ремиссия была сопоставимой для кветиапина — 300 мг в день и 600 мг в день

•Улучшение качества жизни (удовлетворённости) было лучше с помощью кветиапина , чем при использовании плацебо

•Уровень ремиссии был ниже у пациентов с более тяжёлыми депрессивными эпизодами

Последующее восьминедельное рандомизированное исследование у пациентов с биполярным расстройством I или II большой депрессии также показало, что older48" data-topicId="9570" class="препарат drug_general">кветиапин 300 мг/день был более эффективен, чем плацебо [22].

Кроме того, пациенты с остаточными симптомами биполярной большой депрессии могут получить пользу от дополнительного кветиапина. Шестинедельное рандомизированное исследование включало пациентов (n = 32) с биполярным расстройством I или II, которые продолжали страдать от субсиндромальных симптомов депрессии и/или гипомании, несмотря на продолжающееся лечение литием, ламотриджином и/или вальпроатом [23]. Пациенты случайным образом были распределены на дополнительное лечение кветиапином (300–600 мг/день) или плацебо; Улучшение депрессивных симптомов было более заметным при приёме кветиапина.

Однако кветиапин может быть менее полезен для пациентов с биполярной депрессией и сопутствующей психопатологией. Рандомизированное исследование сравнивало кветиапин (средняя доза 276 мг/день) с плацебо в качестве монотерапии или дополнительного лечения у пациентов с биполярным расстройством I или II большой депрессией (n = 100) [24]. У каждого пациента было сопутствующее генерализованное тревожное расстройство, и большинство пациентов имели как минимум одно другое сопутствующее психиатрическое расстройство. Улучшение депрессивных симптомов при применении кветиапина и плацебо было сопоставимо.

• **Большая биполярная депрессия II — **рандомизированные исследования биполярного расстройства часто исключают пациентов с биполярным расстройством II или комбинируют их с пациентами с биполярным типом I в анализах. Однако несколько исследований монотерапии кветиапином включали пациентов с биполярным расстройством II с тяжёлой депрессией и показали, что препарат эффективен для этой подгруппы:

-Два рандомизированных исследования, каждое длительностью по восемь недель, сравнивали кветиапин (300 или 600 мг перед сном) с плацебо у пациентов с биполярной большой депрессией [25]. Объединённый анализ подгруппы из 321 пациента с биполярной депрессией II типа показал, что ремиссия была выше при приемах кветиапина 300 или 600 мг/день по сравнению с плацебо (39 и 38 против 20 процентов). Это согласуется с выводом, что обе дозы кветиапина превосходили в общей выборке пациентов с биполярным расстройством [26]. Среди пациентов с биполярной депрессией II типа прекращение лечения из-за побочных эффектов кветиапина 300 мг/суток и 600 мг/день и плацебо составляло 16, 23 и 2 процента; Распространённые побочные эффекты кветиапина включали сухость во рту, седацию, усталость и головокружение.

-Восьминедельное рандомизированное исследование сравнивало кветиапин (300 или 600 мг перед сном) с плацебо у пациентов с биполярной депрессией [27]. В подгруппе из 208 пациентов с биполярным расстройством II симптомы улучшились больше при обеих дозах кветиапина, чем при плацебо; это совпадало с выводом о превосходстве кветиапин у пациентов с биполярным расстройством I типом.

• **По сравнению с другими препаратами** – Хотя рандомизированные исследования показывают, что монотерапия кветиапином превосходит монотерапию литием или пароксетином при биполярной депрессии, сравнительная польза кветиапина неясна из-за методологических проблем:

-В одном восьминедельном исследовании пациентам назначали кветиапин 300 мг в день (n = 255), кветиапин 600 мг в день (n = 263) или литий (целевая концентрация в сыворотке 0,6–1,2 мэкв/л [0,6–1,2 ммоль/л]; n = 136) [28]. Хотя симптомы улучшались больше при любой дозе кветиапина, чем при литии, исследование было недостаточно эффективным для лития [29]. Кроме того, средняя концентрация лития в сыворотке составляла 0,61 мЭкв/л (0,61 ммоль/л), а более трети пациентов, получавших лечение, имела медианную концентрацию в сыворотке <0,6 мэкв/л (<0,6 ммоль/л).

-В одном восьминедельном исследовании пациентам назначали кветиапин 300 мг в день (n = 229), кветиапин 600 мг в день (n = 232) или пароксетин 20 мг в день (n = 118) [27]. Хотя симптомы улучшились с обеими дозами кветиапина, чем при пароксетине, исследование было недостаточно эффективным для пароксетина. Кроме того, доза пароксетина находилась на нижней границе диапазона, который обычно используется для лечения большой депрессии (таблица 4).

Кроме того, сетевой мета-анализ двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований косвенно сравнивал кветиапин XR 300 мг/день с оланзапином 5–20 мг/день по их относительному эффекту с плацебо; Эффективность этих двух препаратов была сопоставимой [30].

●**Побочные эффекты** – Кветиапин может вызывать несколько побочных эффектов. Два мета-анализа пяти рандомизированных исследований (n = 3057) показали, что прекращение лечения из-за побочных эффектов произошло у большего числа пациентов, получавших кветиапин по сравнению с плацебо (24 против 6 процентов), и при этом кветиапин был выше 600 мг в день, чем 300 мг в день [7,9]. Побочные эффекты, проявлявшиеся чаще при употреблении кветиапина, чем плацебо, включали:

•Седация

•Набор веса

•Сухость во рту

•Головная боль

•Головокружение

•Тошнота

•Запор

•Экстрапирамидальные симптомы

Кроме того, сетевой метаанализ двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований косвенно сравнивал кветиапин XR 300 мг/день с оланзапином 5–20 мг/день по их относительному эффекту с плацебо [30]. Частота сонливости была в шесть раз выше при кветиапине, чем при оланзапине (относительный риск 6, достоверный интервал 2-20), тогда как увеличение массы тела и уровня пролактина в крови было выше при оланзапине, как и снижение уровня холестерина в липопротеинах высокой плотности.

Дополнительная информация о побочных эффектах кветиапинов (таблица 5) обсуждается отдельно. (См.  раздел «Антипсихотические препараты второго поколения и другие антипсихотики: фармакология, назначение и побочные эффекты», раздел «Побочные эффекты».)

Оланзапин

●**Эффективность** – для Пациенты с биполярной большой депрессией рандомизированные исследования продемонстрировали эффективность монотерапии оланзапином [19,20,31]. Клиницисты могут ожидать, что среди пациентов, лечащихся оланзапином, примерно 35 процентов выпустят:

•Одно шестинедельное исследование сравнивало оланзапин (от 5 до 20 мг в день) с плацебо у 514 пациентов; Использование сопутствующих медикаментов не сообщалось. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получивших оланзапин, чем плацебо (38 против 29 процентов), а прекращение лечения из-за побочных эффектов было сопоставимо (9 и 8 процентов) [10].

•Одно восьминедельное исследование сравнивало оланзапин (от 5 до 20 мг в день) с плацебо у 706 пациентов; Также были разрешены бензодиазепины и антихолинергические препараты. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получивших оланзапин, чем плацебо (33 против 25 процентов) [8]. Однако прекращение лечения из-за побочных эффектов произошло у большего числа пациентов, получивших оланзапин, чем плацебо (9 против 5 процентов).

•Другое восьминедельное исследование сравнивало оланзапин (средняя доза 14 мг в день) с плацебо у 68 пациентов; Также разрешались гипнотические и антихолинергические препараты [32]. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получивших оланзапин, чем плацебо (35 против 12 процентов).

Анализ подгрупп показал, что при биполярной большой депрессии с смешанными признаками [33] и биполярной депрессии с симптомами тревожности [8] оланзапин эффективнее плацебо.

Кроме того, оланзапин может облегчать нарушения сна. Небольшое рандомизированное исследование длительностью четыре недели сравнивало дополнительный оланзапин (5–10 м/день) с плацебо у пациентов с биполярной депрессией (n = 25) и оценивало пациентов с домашними записями сна; Непрерывность и архитектура сна улучшились с оланзапином [34].

●**Побочные эффекты** — Оланзапин может вызвать значительный набор веса и также вызвать сахарный диабет [35-37]. В рандомизированных исследованиях, сравнивавших оланзапин с плацебо у пациентов с биполярной депрессией, следующие побочные эффекты чаще встречались при оланзапине [8,10,32]:

•Седация

•Набор веса

•Повышенный аппетит

•Сухость во рту

•Слабость

•Головная боль

•Гиперхолестеринемия

•Гипертриглицеридемия

•Гипергликемия

•Аномально высокий уровень аланинаминотрансферазы

•Аспартатаминотрансферазы аномально высокая

•Гамма-глутамилтранспептидаза аномально высокая

•Гиперпролактинемия

•Нейтропения

Дополнительная информация о побочных эффектах оланзапина (таблица 5) рассматривается отдельно. (См.  раздел «Антипсихотические препараты второго поколения и другие антипсихотики: фармакология, назначение и побочные эффекты», раздел «Побочные эффекты».)

Использование оланзапина ограничено из-за побочных эффектов, особенно при наборе веса и метаболических заболеваниях. Хотя 12-недельное рандомизированное исследование у пациентов с шизофренией показало, что сочетание самидорфа с оланзапином может смягчить набор веса, возникающий при монотерапии оланзапином [38], последующее 24-недельное исследование показало, что у почти 30 процентов пациентов эта комбинация вызывала набор веса ≥7 процентов от исходного веса [39]. (Изменение веса ≥7 процентов считается клинически значимым.) Пациенты, завершившие 24-недельное исследование, были включены в 52-недельное проспективное наблюдательное исследование, которое показало, что набор веса ≥7 процентов, или потеря веса ≥7 процентов, наблюдается примерно у 21 процента пациентов, получавших оланзапин плюс самидорфан [40].

●**Оланзапин**** плюс ****флуоксетин** – Эффективность и побочные эффекты оланзапин вместе с флуоксетином при биполярной большой депрессии обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антидепрессантов», раздел «Острое лечение».)

Лурасидон

●**Эффективность** – На основе двух рандомизированных исследований монотерапия луразидона оказывается эффективной при большом биполярном расстройстве I большого расстройства, но доказательства дополнительного лечения луразидоном непоследовательны [41]:

•** Монотерапия ****луразидоном** — результаты двух исследований показывают, что относительно низкие дозы луразидона не менее эффективны, чем высокие дозы в различных этнических группах:

-Шестинедельное исследование случайным образом распределило 505 пациентов на луразидон от 20 до 60 мг в день, луразидон от 80 до 120 мг в день или плацебо [11]. Улучшение симптомов и функциональных нарушений было выше в каждой группе луразидона, чем при плацебо, а польза от двух диапазонов доз луразидона была схожей. Например, ремиссия была выше при низкой и высокой дозе луразидона по сравнению с плацебо (42 и 40 против 25 процентов пациентов). Лурасидон также был эффективен в подгруппе пациентов с биполярной большой депрессией первого степени и смешанными признаками [42]. Кроме того, прекращение лечения из-за побочных эффектов было схожим для трёх групп лечения (примерно 6–7 процентов пациентов в каждой группе).

-Последующее шестинедельное исследование на 525 пациентах также сравнивало более низкие дозы луразидона (20–60 мг в день) и более высокие дозы луразидона (80–120 мг в день) с плацебо [43]. Группа с меньшими дозами луразидона улучшилась больше, чем группа с плацебо, а группа с более высокими дозами — нет; однако польза от двух активных методов лечения была сопоставимой.

•**Лурасидон**** дополнительная терапия – шестинедельное исследование охватило 348 пациентов, которые не отреагировали адекватно как минимум на месяц лечения литием или вальпроатной монотерапией, и случайным образом назначили их на дополнительное лечение лурасидоном (20–120 мг в день) или плацебо [12]. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получивших дополнительный луразидон, чем плацебо (50 против 35 процентов). Кроме того, улучшение функционирования улучшилось при приёме луразидона. Прекращение лечения из-за побочных эффектов было сопоставимо с луразидоном и плацебо (6 и 8 процентов пациентов).

Однако второе шестинедельное исследование (n = 356 пациентов), использовавшее те же методы для сравнения аугментации с луразидоном или плацебо, показало, что ремиссия для обеих групп была сопоставимой (34 и 28 процентов) [41,44].

Проспективные наблюдательные исследования включали пациентов, завершивших шестинедельные рандомизированные исследования, и наблюдавших за ними примерно шесть месяцев, в течение которых все пациенты получали открытое лечение луразидоном (20–120 мг/день) [45,46]. В среднем у пациентов наблюдалось дальнейшее улучшение симптомов депрессии. Это может отражать совокупную пользу длительного лечения луразидоном, но также может соответствовать естественной истории биполярной депрессии.

Эффективность луразидона для пожилых пациентов (например, ≥50 лет) обсуждается отдельно. (См.  раздел «Гериатрическое биполярное расстройство: лечение мании и большой депрессии», раздел «Лечение первой линии».)

●Побочные эффекты** – В трёх рандомизированных испытаниях острого лечения наиболее часто сообщались о побочных эффектах луразидона [11,12,44]:

•Акатизия

•Головная боль

•Бессонница

•Тошнота

•Седация

•Экстрапирамидальный

Исходя из нашего клинического опыта, введение луразидона с пищей (например, >350 килокалорий) может ограничить желудочно-кишечные побочные эффекты. Дополнительная информация о побочных эффектах луразидона приведена в таблице (таблица 5).

Карипразин — На основе трёх рандомизированных исследований, каждое длительностью шесть недель, карипразин эффективен для пациентов с биполярной депрессией типа I I. Однако польза обычно более постоянна при дозе 1,5 мг в день, чем при 3 мг в день. Побочные эффекты включают акатизию и тошноту:

●Одно исследование (n = 571 пациент) сравнивало карипразин (0,75, 1,5 или 3 мг/день) с плацебо [13]. По нескольким исходам карипразин 1,5 мг/день был выше плацебо; Например, ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получавших карипразин в дозе 1,5 мг/день, чем плацебо (30 против 16 процентов). Карипразин, 3 мг/день, был более эффективен, чем плацебо, при некоторых результатах, но не при других. Карипразин 0,75 мг/день не давал большого преимущества по сравнению с плацебо. Прекращение лечения из-за побочных событий было сопоставимо для четырёх групп. Акатизия была самым распространённым побочным эффектом карипразина и проявлялась в зависимости от дозы.

●Второе исследование (n = 480 пациентов) сравнивало карипразин (1,5 или 3 мг/сутки) с плацебо [14]. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получавших карипразин в дозе 1,5 или 3 мг/день, чем плацебо (33 и 32 против 23 процентов). Прекращение лечения из-за побочных эффектов было сопоставимо у пациентов, получавших карипразин 1,5 мг/день, 3 мг/день и плацебо (4, 5 и 3 процента). Побочные эффекты, наблюдавшиеся как минимум у 5 процентов пациентов из любой группы карипразинов и как минимум у вдвое большего числа пациентов, получавших плацебо, включали акатизию, головокружение, тошноту и седацию.

●Третье исследование (n = 493) также сравнивало карипразин (1,5 или 3 мг/день) с плацебо [47]. Карипразин 1,5 мг/день был более эффективен, чем плацебо, по некоторым результатам, но не при других. Карипразин 3 мг/день не давал преимущества по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получавших карипразин в дозах 1,5 мг/день, 3 мг/день или плацебо, прекращение лечения из-за побочных эффектов наблюдалось у 3, 7 и 3 процентов пациентов. Побочные эффекты, которые наблюдались как минимум у 5 процентов пациентов из любой группы карипразина и как минимум вдвое чаще, чем плацебо, включали акатизию/беспокойство, усталость и тошноту.

Однако исследование, сравнивающее карипразин 0,25–0,5 мг/день и карипразин 1,5–3 мг/день с плацебо, не выявило преимущества ни для низкого, так и для высоких доз карипразина, возможно, из-за относительно большого эффекта плацебо [48].

Люматеперон — Люматеперон , по-видимому, эффективен при лечении острой биполярной депрессии типа I и большого биполярного расстройства II. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат луматеперона при тяжёлых депрессивных эпизодах как при биполярном расстройстве типу I, так и при II разстройстве, что делает его единственным препаратом с показаниями для обоих расстройств. Доказательства в пользу применения луматеперона 42 мг/сутки включают рандомизированные исследования:

●Шестинедельное исследование сравнивало луматеперон с плацебо у пациентов с биполярной большой депрессией (n = 377) и показало, что ответ (снижение симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов с луматепероном, чем плацебо (51 против 37 процентов; коэффициент вероятностей 3,0, 95% ДИ 1,7-5,1) [15]. Кроме того, улучшение депрессии было выше при использовании активного препарата, чем при плацебо, в отдельных анализах пациентов с биполярным расстройством I и биполярным расстройством II [15], а также пациентов с и без смешанных признаков [49]. Кроме того, возникающие при лечении побочные эффекты, такие как экстрапирамидальные симптомы, метаболическая дисрегуляция и набор веса, были минимальными и сопоставимы с плацебо [15]. (См.  раздел «Антипсихотические препараты второго поколения и другие антипсихотики: фармакология, назначение и побочные эффекты», раздел «Побочные эффекты».)

●Другое шестинедельное исследование сравнивало дополнительный люматеперон с плацебо у пациентов с биполярной депрессией I или II (n = 353), которые изначально недостаточно реагировали на литий или вальпроат [50]. Ответ наблюдался у большего числа пациентов с луматепероном, чем на плацебо (45 против 39 процентов; отношение шансов 1,55, 95% ДИ 1,01–2,38) [50].

Менее устойчивое преимущество добавления луматеперона по сравнению с монотерапией луматепероном соответствует результатам дополнительной терапии луразидона и луразидона. (См. выше «Лурасидон ».)

Другие антипсихотики второго поколения — Доказательства низкого качества (например, косвенный исход, отсутствие плацебо или другого контроля, или небольшая выборка), а также неопубликованные исследования свидетельствуют о том, что монотерапия другими антипсихотиками второго поколения может быть полезной для лечения биполярной большой депрессии [51]:

● **Асенапин** – Объединённый анализ двух рандомизированных исследований, каждое длительностью три недели, сравнивал асенапин (5 или 10 мг дважды в день) с плацебо в подгруппе из 173 пациентов с тяжелой депрессией, одновременно с манией [52]. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получавших асенепин, чем плацебо (45 против 24 процентов); Это соответствовало выводу, что асенапин был выше в общей выборке пациентов с манией. Однако у пациентов с параллельной депрессией и манией седация, головокружение, экстрапирамидальные симптомы и набор веса чаще происходили при асенепине, чем при применении плацебо.

● **Клозапин** — ретроспективное наблюдательное исследование 326 пациентов, получавших адъюнктивный клозапин (средняя доза 307 мг в день) в течение до двух лет, показало, что количество госпитализаций и количество дней в больнице во время лечения клозапином были ниже по сравнению с тем же периодом непосредственного до его применения [53].

● **Рисперидон** — в одном исследовании приняли участие 30 пациентов с неполным ответом на карбамазепин, литий или вальпроат, и случайным образом назначили пациентов для получения дополнительного рисперидона, пароксетина или рисперидона плюс пароксетина [54]. Все три группы улучшились.

Побочные эффекты (таблица 5) этих препаратов обсуждаются отдельно. (См.  «Препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».)

Лекарства с небольшой или отсутствующей пользой — Для пациентов с биполярной депрессией несколько рандомизированных исследований показывают, что использование арипипразола или зипрасидона практически не приносит пользы:

●**Арипипразол** – два восьминедельных исследования сравнивали арипипразол (от 5 до 30 мг в день) с плацебо у 749 пациентов; Мета-анализ и объединённый анализ показали, что польза арипипразола и плацебо сопоставима [16,19].

●**Зипразидон** – два шестинедельных исследования сравнивали зипразидон (20–80 мг дважды в день) с плацебо у 856 пациентов; В каждом испытании Зипрасидон не показал преимущества [17,19,55]

Биполярное расстройство с быстрым циклом — Эффективность антипсихотиков второго поколения для лечения биполярной большой депрессии у пациентов с быстрым циклом обсуждается отдельно. (См.  раздел «Биполярное расстройство с быстрым циклом у взрослых: лечение большой депрессии», раздел «Лечение».)

Гериатрическое биполярное расстройство — Эффективность антипсихотиков второго поколения для лечения биполярной большой депрессии у пожилых пациентов обсуждается отдельно. (См.  раздел «Гериатрическое биполярное расстройство: лечение мании и большой депрессии», раздел «Лечение первой линии».)

БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ

Общие побочные эффекты для всех классов лекарств — Побочные эффекты, связанные с антипсихотиками второго поколения, включают набор веса, гипергликемию, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемию, седацию, гиперпролактинемию, нейролептический злокачественный синдром, ортостатическую гипотензию, внезапную смерть и повышенный риск смертности при лечении психиатрических симптомов, связанных с деменцией у пожилых пациентов (таблица 5). Антипсихотики второго поколения также могут вызывать экстрапирамидальные симптомы и тардивную дискинезию, но в более низких количествах, чем препараты первого поколения. Эти побочные эффекты и их лечение описаны отдельно. (См.  «Препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты»,  «Причины гиперпролактинемии»,  «Нейролептический злокачественный синдром»,  «Тардивная дискинезия: этиология, факторы риска, клинические особенности и диагностика» и  «Тардивная дискинезия: профилактика, лечение и прогноз» и  «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами», раздел «Управление побочными эффектами».)

Общие принципы безопасности и переносимости антипсихотиков второго поколения при биполярной депрессии включают следующее:

●Пациенты с биполярной депрессией могут быть более чувствительны к побочным эффектам, чем пациенты с манией [56,57].

●Риск экстрапирамидных симптомов (акатизия, ригидность, брадикинезия, тремор и острые дистонические реакции) и поздней дискинезии, считается, выше при биполярном расстройстве, чем при шизофрении [58,59].

●Неотложная мания при лечении не возникает у пациентов, проходящих лечение кветиапином или оланзапином [8-10,60].

Кроме того, побочные эффекты могут привести к неправильному соблюдению [61].

Метаболические эффекты — риск метаболического побического эффектаКТ (например, набор веса, гиперлипидемия и гипергликемия) усиливается при приёме некоторых антипсихотиков второго поколения [62]; Это важно с учетом повышенного риска метаболического синдрома [63], а также сердечно-сосудистых заболеваемостей и смертности у пациентов с биполярным расстройством по сравнению с общей популяцией [64-66]. Хотя большинство исследований антипсихотиков второго поколения и метаболических эффектов связаны с шизофренией [62], сопоставимые эффекты обнаружены и при биполярном расстройстве [7,60,67,68]. Среди антипсихотиков второго поколения наибольший риск метаболических эффектов связан с оланзапином и клозапином, за ними следуют кветиапин и рисперидон  (таблица 5) [69]. Риск клинически значимого набора веса при монотерапии оланзапином и оланзапином плюс флуоксетином схож [8,70].

Для сравнения, рандомизированные исследования показывают, что набор веса при асенепине и карипразине невелик [71,72], а луразидон и луматеперон не приводят к значительному увеличению массы тела [50,71].

Перед началом лечения антипсихотиками второго поколения мы спрашивают пациентов о личной и семейной истории ожирения, диабета, дислипидемии, гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний и семейной истории внезапной сердечной смерти [69].

Седация — У пациентов с биполярной депрессией оланзапин и кветиапин часто вызывают сонливость, что приводит к прекращению лечения [57]:

●В восьминедельном рандомизированном исследовании, сравнивавшем оланзапин с плацебо у 706 пациентов, прекращение лечения из-за побочных эффектов произошло у большего числа пациентов, получавших оланзапин, чем плацебо (9 против 5 процентов) [8]. Среди пациентов, прекращавших оланзапин из-за побочных эффектов, наиболее частой причиной была седация.

●Мета-анализ пяти рандомизированных исследований (2477 пациентов, лечившихся в течение восьми недель), сравнивавших кветиапин с плацебо, показал, что прекращение лечения из-за сонливости было почти в пять раз более вероятным у пациентов, получавших кветиапин [9].

Мониторинг — Пациенты с биполярным расстройством, получающие лечение антипсихотиками второго поколения, следует оценивать по [69,73]:

●Метаболические побочные эффекты на начальном уровне и периодически после этого (таблица 6).

●Экстрапирамидальные симптомы на исходном этапе и затем при каждом визите. Пациентов также следует наблюдать на наличие тардивной дискинезии на начальном этапе, ежеквартально в первый год и ежегодно впоследствии с использованием шкалы аномального непроизвольного движения (форма 1).

●Ортостатическая гипотензия на исходном уровне и периодически после этого.

●Повышение пролактина на начальном уровне и периодически после этого.

Кроме того, пациентам может потребоваться мониторинг на предмет продления QT. Дополнительная информация о оценке метаболических побочных эффектов, экстрапирамидальных симптомов, ортостаза, гиперпролактинемии и продления QT подробно обсуждается в контексте шизофрении. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами», раздел «Мониторинг » и  «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами», раздел «Управление побочными эффектами».)

РЕЗЮМЕ

●**Влияние биполярной депрессии** – Депрессивные эпизоды преобладают в клиническом прохождении биполярного расстройства. Они обеспечивают большую долю долгосрочной заболеваемости, большее нарушение функционирования и более высокий риск суицида, чем мания или гипоманиакальные эпизоды. (См. раздел «Введение » выше.)

●**Выбор лечения **— мы выбираем схемы лечения биполярного расстройства в зависимости от стадии заболевания. Также учитываются профили побочных эффектов, сопутствующая морбидность пациентов и взаимодействия лекарственных препаратов. Это подробно обсуждается в других местах. (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения» и  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии» и  «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».)

●**Эффективность и переносимость **–** **Исследования, изучающие эффективность специфических препаратов при лечении биполярной большой депрессии, показали следующее:

•** ****Кветиапин** – Монотерапия кветиапином эффективна для краткосрочного лечения большой депрессии типа биполярного расписания I или II биполярного расписания. Однако побочные эффекты, такие как седация, набор веса, сухость во рту, запор, экстрапирамидальные симптомы и продление QTc, могут привести к прекращению приёма. (См. «Кветиапин» выше.)

•** ****Оланзапин** – монотерапия оланзапином может быть эффективна для краткосрочного лечения большой биполярной депрессии типа I и, по-видимому, эффективна при биполярной депрессии с смешанными признаками. Однако побочные эффекты, такие как седация, набор веса, нарушение метаболизма, гиперпролактинемия, нейтропения, повышенные функции печени и сахарный диабет, могут ограничивать его применение. (См. «Оланзапин» выше.)

- **Оланзапин**** плюс ****флуоксетин** — Комбинация широко изучена и эффективна для краткосрочного лечения биполярной депрессии типа I большого расстройства. Долгосрочное лечение следует избегать из-за набора веса и метаболических проблем. (См. «Оланзапин» выше и «Биполярная большая депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффектыПриливные препараты».)

• **Лурасидон**** **– Лурасидон эффективен как монотерапия при лечении биполярного расстройства типа I и биполярного расстройства типа I с разными признаками. Луразидон также может быть эффективен в качестве дополнительной терапии с литием или вальпроатом при биполярной депрессии типа первого разлаза. Побочные эффекты включают акатизию, головную боль, бессонницу, тошноту, седацию, тремор и экстрапирамидальные симптомы. (См. выше «Лурасидон».)

• **Карипразин**** **— Карипразин эффективен при лечении большого биполярного расстройства I большого расстройства. Побочные эффекты включают набор веса, седацию и акатизию. (См. выше «Карипразин».)

• **Люматеперон**** **— Люматеперон, по-видимому, эффективен в лечении острой большой депрессии в контексте биполярного расстройства типа I или II биполярного расстройства. Люматеперон, по-видимому, имеет минимальные побочные эффекты при лечении, включая низкий краткосрочный риск набора веса. (См. выше «Луматеперон».)

• **Другие антипсихотики второго поколения** — низкокачественные доказательства или неопубликованные исследования свидетельствуют о том, что монотерапия клозапином, рисперидоном или асенапином может быть полезна для лечения большой биполярной депрессии типа первого расстройства. (См. выше раздел «Другие антипсихотики второго поколения».)

• **Препараты без пользы** — Несколько рандомизированных исследований не показывают пользы ни от арипипразола, ни от зипрасидона. (См. выше «Лекарства с малой или отсутствующей пользой».)

●**Распространённые побочные эффекты **— Побочные эффекты, связанные с антипсихотиками второго поколения, включают набор веса, гипергликемию, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемию, седацию, гиперпролактинемию, экстрапирамидальные симптомы, тардивную дискинезию, нейролептический злокачественный синдром, ортостатическую гипотензию, внезапную смерть и повышенный риск смертности при лечении психиатрических симптомов, связанных с деменцией у пожилых пациентов. Кроме того, некоторые препараты могут вызывать продление QTc. Побочные эффекты специфических антипсихотиков обсуждаются выше и в других местах (таблица 5). (См. выше «Общие побочные эффекты по классу лекарств» и «Антипсихотические препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».)

●**Мониторинг **– Мы регулярно отслеживаем пациентов, получавших антипсихотики второго поколения при биполярном расстройстве на предмет метаболических побочных эффектов (таблица 6), экстрапирамидальных симптомов, поздней дискинезии (форма 1) и ортостатической гипотензии. Мы получаем электрокардиограмму перед началом приема и с регулярными интервалами у всех людей, находящихся в группе риска длительного QTc или лечащихся медикаментами с высокой вероятностью вызывать длительный QTc. (См. раздел «Мониторинг» выше и  «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами».)

# ССЫЛКИ

* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-е изд., Текст ревизии (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022.
* Джадд ЛЛ, Аискал Х.С., Шеттлер П.Дж. и др. Долгосрочная естественная история еженедельного симптоматического статуса биполярного расстройства I типа. Главная психиатрия 2002; 59:530.
* Джадд ЛЛ, Аискал Х.С., Шеттлер П.Дж. и др. Перспективное исследование естественной истории долгосрочного еженедельного симптоматического статуса биполярного расстройства II. Главная психиатрия 2003; 60:261.
* Саймон Г.Е., Бауэр М.С., Людман Э.Дж. и др. Симптомы настроения, функциональные нарушения и инвалидность у людей с биполярным расстройством: специфические эффекты мании и депрессии. J Clin Psychiatry 2007; 68:1237.
* Rihmer Z. Прогнозирование и профилактика суицида при биполярных расстройствах. Клин Нейропсихиатрия, 2005; 2:48.
* МакИнтайр РС. Понимание потребностей, взаимодействий, лечения и ожиданий у людей, поражённых биполярным расстройством или шизофренией: глобальный опрос UNITE. J Clin Psychiatry 2009; 70 Suppl 3:5.
* De Fruyt J, Deschepper E, Audenaert K, и др. Антипсихотики второго поколения в лечении биполярной депрессии: систематический обзор и мета-анализ. J Psychopharmacol 2012; 26:603.
* Тоэн М, Вьета Э., Калабрезе Дж и др. Эффективность комбинации оланзапина и оланзапина-флуоксетина в лечении биполярной депрессии типа I расстройства. Главная психиатрия 2003; 60:1079.
* Chiesa A, Chierzi F, De Ronchi D, Serretti A. Кветиапин для биполярной депрессии: систематический обзор и мета-анализ. Int Clin Psychopharmacol 2012; 27:76.
* Тоэн М., Макдоннелл Д.П., Кейс М и др. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование оланзапина у пациентов с биполярной депрессией I типа. Br J Psychiatry 2012; 201:376.
* Loebel A, Cucchiaro J, Silva R и др. Монотерапия луразидона при лечении биполярной депрессии типа I расстройства: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Am J Psychiatry 2014; 171:160.
* Loebel A, Cucchiaro J, Silva R и др. Луразидон в качестве дополнительной терапии с литием или вальпроатом для лечения биполярной депрессии типа I расстройства: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Am J Psychiatry 2014; 171:169.
* Дургам С, Эрли В, Липшиц А и др. 8-недельная рандомизированная, двойно слепая, плацебо-контролируемая оценка безопасности и эффективности карипразина у пациентов с биполярным типом I депрессии. Am J Psychiatry 2016; 173:271.
* Эрли В, Бёрджесс М.В., Рекеда Л. и др. Лечение биполярной депрессии карипразином: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Am J Psychiatry 2019; 176:439.
* Калабрезе Дж.Р., Дургам С., Сатлин А., и др. Эффективность и безопасность люматеперона при тяжёлых депрессивных эпизодах, связанных с биполярным расстройством I или биполярным расстройством II: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Am J Психиатрия 2021; 178:1098.
* Тейс М.Э., Джонас А., Хан А., и др. Монотерапия арипипразолом при непсихотической биполярной депрессии I: результаты двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:13.
* Ломбардо И, Сакс Г, Коллури С. и др. Два 6-недельных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований Зипрасидона у амбулаторных пациентов с биполярной депрессией I типом: повлияли ли исходные характеристики на результаты исследования? J Clin Psychopharmacol 2012; 32:470.
* Виета Э., Локлир Дж., Гюнтер О., и др. Варианты лечения биполярной депрессии: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. J Clin Psychopharmacol 2010; 30:579.
* Селле В, Шалквейк С, Васкес Г.Х., Бальдессарини Р.Дж. Лечение острой биполярной депрессии: мета-анализ плацебо-контролируемых монотерапевтических испытаний противосудорожных препаратов, лития и антипсихотиков. Фармакопсихиатрия 2014; 47:43.
* Тейлор Д.М., Корнелиус В., Смит Л., Янг А.Х. Сравнительная эффективность и приемлемость медикаментозного лечения биполярной депрессии: мета-анализ с множественными методами лечения. Acta Psychiatr Scand 2014; 130:452.
* Суттаджит С, Срисурапанонт М., Манитон Н., Манитон Б. Кветиапин для острой биполярной депрессии: систематический обзор и мета-анализ. Drug Des Devel Ther 2014; 8:827.
* Ли Х, Гу Н, Чжан Х и др. Эффективность и безопасность монотерапии кветиапина с пролонгированным высвобождением при биполярной депрессии: многоцентричное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Психофармакология (Берлин), 2016; 233:1289.
* Гаррига М, Соле Э, Гонсалес-Пинто А и др. Эффективность кветиапина XR по сравнению с плацебо как сопутствующее лечение стабилизаторами настроения в контроле субпороговых симптомов биполярного расстройства: результаты пилотного рандомизированного контролируемого исследования. Eur Neuropsychopharmacol 2017; 27:959.
* Гао К., Ву Р., Кемп Д.Е. и др. Эффективность и безопасность кветиапина-XR в качестве монотерапии или дополнительной терапии к стабилизатору настроения при острой биполярной депрессии с генерализованным тревожным расстройством и другими сопутствующими заболеваниями: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2014; 75:1062.
* Суппес Т., Хиршфельд Р.М., Вьета Э. и др. Кветиапин для лечения биполярной депрессии II: анализ данных двух рандомизированных, двойного слепого плацебо-контролируемых исследований. World J Biol Psychiatry 2008; 9:198.
* Weisler RH, Calabrese JR, Thase ME и др. Эффективность монотерапии кветиапином для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I: пост-хок анализ комбинированных результатов двух двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемых исследований. J Clin Psychiatry 2008; 69:769.
* МакЭлрой С.Л., Вайслер Р.Х., Чанг В. и др. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование кветиапина и пароксетина в качестве монотерапии у взрослых с биполярной депрессией (EMBOLDEN II). J Clin Psychiatry 2010; 71:163.
* Янг А.Х., МакЭлрой С.Л., Бауэр М. и др. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование монотерапии кветиапином и литием у взрослых в острой фазе биполярной депрессии (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry 2010; 71:150.
* Grunze HC. Кветиапин эффективен в лечении взрослых в острой фазе биполярной депрессии. Психическое здоровье на базе Эвид 2010; 13:88.
* Kishi T, Ikuta T, Matsuda Y, Iwata N. Пролонгированный высвобождение кветиапин против оланзапина у японских пациентов с биполярной депрессией: байесовский анализ. Neuropsychopharmacol Rep 2019; 39:256.
* Тохен М, Катагири Х, Фудзикоши С, Канба С. Эффективность монотерапии оланзапином при острой биполярной депрессии: объединённый анализ контролируемых исследований. J Disord Affect 2013; 149:196.
* Ван М, Тонг Дж.Х., Хуанг Д.С. и др. Эффективность монотерапии оланзапином для лечения биполярной депрессии типа I расстройства: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Психофармакология (Берлин), 2014; 231:2811.
* Тохен М., Канба С., МакИнтайр Р.С. и др. Эффективность монотерапии оланзапином в лечении биполярной депрессии с смешанными признаками. J Disord Affect 2014; 164:57.
* Монти Дж.М. Влияние антипсихотических препаратов второго поколения на параметры сна у пациентов с униполярным или биполярным расстройством. Sleep Med 2016; 23:89.
* ="appActionHrefPlaceholder288" class="nounderline abstract_t">Лесли DL, Rosenheck RA. Заболеваемость недавно диагностированным диабетом, вызванным атипичными антипсихотическими препаратами. Am J, психиатрия, 2004; 161:1709.
* Фернандес-Эгеа Э., Миллер Б., Гарсия-Ризо С., и др. Метаболические эффекты оланзапина у пациентов с недавно диагностированным психозом. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:154.
* Редлер Ти Джей. Сердечно-сосудистые аспекты антипсихотиков. Карр Опин, психиатрия, 2010; 23:574.
* Martin WF, Correll CU, Weiden PJ и др. Смягчение набора веса, вызванного оланзапином, с помощью Самидарфана, антагониста опиоидов: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2 у пациентов с шизофренией. Am J Psychiatry 2019; 176:457.
* Коррелл К.У., Новичок Дж.В., Сильверман Б. и др. Влияние оланзапина в сочетании с самидарфаном на набор веса при шизофрении: исследование фазы 3 продолжительностью 24 недели. Am J Психиатрия 2020; 177:1168.
* Кан Р.С., Сильверман Б.Л., ДиПетрилло Л., и др. Многоцентровое исследование фазы 3 для оценки годовой безопасности и переносимости комбинации оланзапина и самидорфана у пациентов с шизофренией: результаты долгосрочного продления ENLIGHTEN-2. Schizophr Res 2021; 232:45.
* Сэнфорд М., Дхиллон С. Лурасидон: обзор его применения у взрослых пациентов с биполярной депрессией типом первого расстройства. CNS Drugs 2015; 29:253.
* МакИнтайр Р.С., Куккиаро Дж., Пикалов А., и др. Луразидон в лечении биполярной депрессии с смешанными (субсиндромальными гипоманиакальными) признаками: пост-хок анализ рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. J Clin Psychiatry 2015; 76:398.
* Като Т, Ишигука Дж, Миядзима М и др. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование монотерапии луразидоном для лечения биполярной депрессии I типа. Психиатрия Clin Neurosci 2020; 74:635.
* Суппес Т., Калабрезе Дж.Р., Силва Р. и др. Дополнительная терапия луразидоном с использованием лития или вальпроата для лечения биполярной депрессии типа I расстройства: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (аннотация W147). Нейропсихофармакология 2013; 38 (Suppl 2s): S533.
* Кеттер Т.А., Сарма К., Силва Р., и др. ЛУРАЗИДОН В ДОЛГОСРОЧНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С БИПОЛЯРНЫМ РАССТРОЙСТВОМ: 24-НЕДЕЛЬНОЕ ОТКРЫТОЕ РАСШИРЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ. Депрессивная тревожность 2016; 33:424.
* Ишигука Дж, Като Т, Миядзима М и др. Луразидон в долгосрочном лечении биполярной депрессии I тип: 28-недельное исследование с открытым лейблом расширения. J Disord Affect 2021; 281:160.
* Эрли ВР, Бёрджесс МВ, Хан Б и др. Эффективность и безопасность карипразина при биполярной депрессии I типа: двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Биполярный дисорд 2020; 22:372.
* Yatham LN, Vieta E, Earley W. Оценка карипразина в лечении биполярной депрессии I и II: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Int Clin Psychopharmacol 2020; 35:147.
* МакИнтайр Р.С., Дургам С., Хо Дж. и др. Эффективность люматеперона у пациентов с биполярной депрессией и смешанными признаками. J Clin Psychiatry 2023; 84.
* Суппес Т., Дургам С., Козауэр С.Г. и др. Адъюнктивный люматеперон (ITI-007) в лечении биполярной депрессии: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования. Биполярный дисорд 2023; 25:478.
* Li XB, Tang YL, Wang CY, de Leon J. Клозапин для устойчивого к лечению биполярного расстройства: систематический обзор. Биполярный дисорд 2015; 17:235.
* Азорин JM, Sapin C, Weiller E. Влияние асенепина на маниакальные и депрессивные симптомы у пациентов с биполярным расстройством I и смешанными эпизодами: результаты пост-хок анализов. J Disord Affect 2013; 145:62.
* Нильсен Дж., Кейн Дж.М., Коррелл CU. Реальная эффективность клозапина у пациентов с биполярным расстройством: результаты двухлетнего зеркального исследования. Биполярный дисорд 2012; 14:863.
* Шелтон RC, Stahl SM. Рисперидон и пароксетин назначаются индивидуально и в комбинации при биполярной депрессии. J Clin Psychiatry 2004; 65:1715.
* Сакс Г.С., Айс К.С., Чаппелл П.Б. и др. Эффективность и безопасность дополнительного перорального зипрасидона для острого лечения депрессии у пациентов с биполярным расстройством I типом: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2011; 72:1413.
* Wang Z, Kemp DE, Chan PK и др. Сравнение переносимости и чувствительности кветиапина-XR в остром лечении шизофрении, биполярной мании, биполярной депрессии, большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства. Int J Neuropsychopharmacol 2011; 14:131.
* Гао К., Ганоци С.Дж., Гаджвани П., и др. Обзор чувствительности и переносимости антипсихотиков у пациентов с биполярным расстройством или шизофренией: фокус на сонливости. J Clin Psychiatry 2008; 69:302.
* Кек П.Е.М., МакЭлрой С.Л., Страковски С.М., Соутулло, Калифорния. Антипсихотики в лечении расстройств настроения и риска тардивной дискинезии. J Clin Psychiatry 2000; 61 Suppl 4:33.
* Gao K, Kemp DE, Ganocy SJ и др. Экстрапирамидальные побочные эффекты, вызванные антипсихотиками, при биполярном расстройстве и шизофрении: систематический обзор. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:203.
* Дерри С, Мур RA. Атипичные антипсихотики при биполярном расстройстве: систематический обзор рандомизированных исследований. BMC Psychiatry 2007; 7:40.
* Остерберг Л., Блашке Т. Соблюдение медикаментов. N Engl J Med 2005; 353:487.
* Новичок JW. Антипсихотики второго поколения (атипичные) и метаболические эффекты: всесторонний обзор литературы. CNS Drugs 2005; 19 Suppl 1:1.
* Ванкампфорт Д., Ванстиландт К., Коррелл CU и др. Метаболический синдром и метаболические аномалии при биполярном расстройстве: мета-анализ показателей распространённости и модераторов. Am J Psychiatry 2013; 170:265.
* Вайнер М, Уоррен Л, Фьедорович Дж.Г. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность при биполярном расстройстве. Энн Клин Психиатрия 2011; 23:40.
* Голдштейн BI, Фаджолини А, Хоук П, Купфер DJ. Сердечно-сосудистые заболевания и гипертония у взрослых с биполярным расстройством I в Соединённых Штатах. Биполярный дисорд, 2009; 11:657.
* Осби У., Брандт Л., Коррея Н., и др. Избыточная смертность при биполярном и униполярном расстройстве в Швеции. Главная психиатрия, 2001; 58:844.
* Торрент С, Аманн Б, Санчес-Морено Дж и др. Набор веса при биполярном расстройстве: фармакологическое лечение как способствующий фактор. Acta Psychiatr Scand 2008; 118:4.
* Gao K, Kemp DE, Fein E и др. Количество пациентов необходимо лечить для прекращения прекращения приёма из-за побочных эффектов при лечении биполярной депрессии, большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства с применением атипичных антипсихотиков. J Clin Psychiatry 2011; 72:1063.
* Американская ассоциация диабета, Американская психиатрическая ассоциация, Американская ассоциация клинических эндокринологов, Североамериканская ассоциация по изучению ожирения. Конференция по разработке консенсуса по антипсихотическим препаратам, ожирению и диабету. Diabetes Care 2004; 27:596.
* Тамайо Дж.М., Саттон В.К., Маттеи М.А. и др. Эффективность и безопасность комбинации флуоксетина и оланзапина у амбулаторных пациентов с биполярной депрессией: открытый, рандомизированный, гибкий STUDIE в Пуэрто-Рико. J Clin Psychopharmacol 2009; 29:358.
* De Hert M, Yu W, Detraux J и др. Массы тела и метаболические побочные эффекты асенапина, илоперидона, луразидона и палиперидона в лечении шизофрении и биполярного расстройства: систематический обзор и исследовательский мета-анализ. CNS Drugs 2012; 26:733.
* Кэмпфортс Б., Друккер М., Кринс Дж. и др. Связь между антипсихотическими препаратами и клинически значимым изменением веса: мета-анализ. BJPsych Open 2023; 9:e18.
* Мардер С.Р., Эссок С.М., Миллер А.Л. и др. Мониторинг физического здоровья пациентов с шизофренией. Am J, психиатрия, 2004; 161:1334.Тема 16693 Версия 23.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics
Authors:William V Bobo, MD, MPHRichard C Shelton, MD Section Editor:Paul Keck, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Bipolar disorder is marked by episodes of mania  (table 1) and hypomania  (table 2) and nearly always includes episodes of major depression  (table 3) [1]. Observational studies consistently show that depressive episodes predominate the clinical course of bipolar disorder [2,3]. Compared with manic and hypomanic episodes, bipolar depressive episodes and residual bipolar depressive symptoms account for a greater proportion of long-term morbidity, impaired functioning, and risk of suicide [4,5].

As a result, improved treatment of major depression is a patient priority. An internet based survey from 11 countries, which asked patients with bipolar disorder (n = 1300) which aspects of care they would most like to see improved, better treatment of depression was endorsed by the largest number (>40 percent) [6]. The second and third leading aspects of care that patients would most like to see improved were avoiding weight gain and preventing relapse of depressive episodes.

This topic reviews the efficacy, safety, and tolerability of second-generation antipsychotics for bipolar major depression. Other topics discuss choosing treatment for adults with bipolar major depression, the general principles of treating bipolar major depression in adults, the efficacy and adverse effects of antidepressants for bipolar major depression in adults, investigational approaches to treating bipolar major depression in adults, choosing pharmacotherapy for adults with acute mania and hypomania, choosing maintenance treatment for adults, and choosing pharmacotherapy for pediatric bipolar major depression:

●(See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment".)

●(See  "Bipolar major depression in adults: General principles of treatment".)

●(See  "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of antidepressants".)

●(See  "Bipolar major depression in adults: Investigational and nonstandard approaches to treatment".)

●(See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".)

●(See  "Pediatric bipolar major depression: Treatment".)

DEFINITION OF BIPOLAR DISORDER —

Bipolar disorder is a mood disorder that is characterized by episodes of mania  (table 1), hypomania  (table 2), and major depression  (table 3) [1]. The subtypes of bipolar disorder include bipolar I and bipolar II. Patients with bipolar I disorder experience manic episodes and nearly always experience major depressive and hypomanic episodes. Bipolar II disorder is marked by at least one hypomanic episode, at least one major depressive episode, and the absence of manic episodes. Additional information about the clinical features and diagnosis of bipolar disorder is discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Clinical features" and  "Bipolar disorder in adults: Assessment and diagnosis", section on 'Diagnosis'.)

EFFICACY AND ADVERSE EFFECTS —

For outpatients with bipolar major depression and no comorbid substance use disorders, randomized trials have established the efficacy of cariprazine, lurasidone, lumateperone, olanzapine, and quetiapine [7-15]. By contrast, multiple trials have found no benefit in using aripiprazole and ziprasidone [16,17]. Other second-generation antipsychotics including asenapine, clozapine, and risperidone may be helpful, but their benefit has yet to be established. (See 'Other second-generation antipsychotics' below.)

In addition, second-generation antipsychotics are often used as monotherapy or in combination with other drugs for mania, as well maintenance treatment of patients with bipolar disorder. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy" and  "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".)

Quetiapine

●**Efficacy** – Quetiapine monotherapy is efficacious for bipolar I or II major depression, based upon multiple meta-analyses of randomized trials that compared quetiapine with placebo [7,18-21]. As an example, one meta-analysis of five trials (3057 patients treated for eight weeks) compared quetiapine with placebo and found that [9]:

•Remission occurred in more patients who received quetiapine than placebo (odds ratio 2.0, 95% CI 1.7-2.3; 61 versus 42 percent of patients)

•Reduction of anxiety symptoms was greater with quetiapine

•Remission was comparable for quetiapine 300 mg per day and 600 mg per day

•Improvement in quality of life (satisfaction) was superior with quetiapine than placebo

•Remission rates were lower for patients with more severe depressive episodes

A subsequent eight-week randomized trial in patients with bipolar I or II major depression also found that quetiapine 300 mg/day was more efficacious than placebo [22].

In addition, patients with residual symptoms of bipolar major depression may benefit from adjunctive quetiapine. A six-week randomized trial enrolled patients (n = 32) with bipolar I or II disorder who continued to suffer subsyndromal symptoms of depression and/or hypomania, despite ongoing treatment with lithium, lamotrigine, and/or valproate [23]. Patients were randomly assigned to add-on treatment with quetiapine (300 to 600 mg/day) or placebo; improvement of depressive symptoms was greater with quetiapine.

However, quetiapine may be less helpful for patients with bipolar major depression and comorbid psychopathology. A randomized trial compared quetiapine (mean dose 276 mg/day) with placebo as monotherapy or add-on treatment in patients with bipolar I or II major depression (n = 100) [24]. Each patient had comorbid generalized anxiety disorder, and most patients had at least one other comorbid psychiatric disorder. Improvement of depressive symptoms with quetiapine and placebo was comparable.

•**Bipolar II major depression – **Randomized trials for bipolar disorder often exclude patients with bipolar II disorder or combine them with bipolar I patients in the analyses. However, several trials of quetiapine monotherapy included bipolar II patients with major depression and found that the drug was effective for this subgroup:

-Two randomized trials, each lasting eight weeks, compared quetiapine (300 or 600 mg at bedtime) with placebo in patients with bipolar major depression [25]. A pooled analysis of the subgroup of 321 patients with bipolar II depression found that remission was greater with quetiapine 300 or 600 mg/day, compared with placebo (39 and 38 versus 20 percent). This was consistent with the finding that both doses of quetiapine were superior in the total sample of bipolar patients [26]. Among patients with bipolar II depression, discontinuation of treatment due to adverse effects of quetiapine 300 mg/day and 600 mg/day and placebo were 16, 23, and 2 percent; common side effects of quetiapine included dry mouth, sedation, fatigue, and dizziness.

-An eight-week randomized trial compared quetiapine (300 or 600 mg at bedtime) with placebo in patients with bipolar major depression [27]. In the subgroup of 208 patients with bipolar II disorder, symptoms improved more with both doses of quetiapine than placebo; this was consistent with the finding that quetiapine was superior in patients with bipolar I disorder.

•**Compared with other drugs** – Although head-to-head randomized trials seem to suggest that quetiapine monotherapy is superior to lithium monotherapy or paroxetine monotherapy for bipolar major depression, the comparative benefit of quetiapine is not clear due to methodologic problems:

-One eight-week trial assigned patients to quetiapine 300 mg per day (n = 255), quetiapine 600 mg per day (n = 263), or lithium (target serum concentration 0.6 to 1.2 mEq/L [0.6 to 1.2 mmol/L]; n = 136) [28]. Although symptoms improved more with either dose of quetiapine than with lithium, the study was underpowered for lithium [29]. In addition, the mean serum concentration of lithium was 0.61 mEq/L (0.61 mmol/L), and more than a third of the patients treated with lithium had a median serum concentration <0.6 mEq/L (<0.6 mmol/L).

-One eight-week trial assigned patients to quetiapine 300 mg per day (n = 229), quetiapine 600 mg per day (n = 232), or paroxetine 20 mg per day (n = 118) [27]. Although symptoms improved more with either dose of quetiapine than with paroxetine, the study was underpowered for paroxetine. In addition, the paroxetine dose was at the low end of the dose range that is usually used to treat major depression  (table 4).

In addition, a network meta-analysis of two randomized, placebo controlled trials indirectly compared quetiapine XR 300 mg/day with olanzapine 5 to 20 mg/day through their relative effect with placebo; the efficacy of the two drugs was comparable [30].

●**Adverse effects** – Quetiapine can cause several adverse effects. Two meta-analyses of five randomized trials (n = 3057) both found that discontinuation of treatment because of side effects occurred in more patients who received quetiapine than placebo (24 versus 6 percent) and was greater for quetiapine 600 mg per day than 300 mg per day [7,9]. Adverse effects that occurred more often with quetiapine than placebo included:

•Sedation

•Weight gain

•Dry mouth

•Headache

•Dizziness

•Nausea

•Constipation

•Extrapyramidal symptoms

In addition, a network meta-analysis of two randomized, placebo-controlled trials indirectly compared quetiapine XR 300 mg/day with olanzapine 5 to 20 mg/day through their relative effect with placebo [30]. The incidence of somnolence was six times greater with quetiapine than olanzapine (relative risk 6, credible interval 2-20), whereas increases in body weight and blood prolactin level were greater with olanzapine, as were decreases in high-density lipoprotein cholesterol levels.

Additional information about quetiapine side effects  (table 5) is discussed separately. (See  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects", section on 'Adverse effects'.)

Olanzapine

●**Efficacy** – For patients with bipolar major depression, randomized trials have demonstrated the efficacy of olanzapine monotherapy [19,20,31]. Clinicians can anticipate that among patients treated with olanzapine, approximately 35 percent will remit:

•One six-week trial compared olanzapine (5 to 20 mg per day) with placebo in 514 patients; use of concomitant medication was not reported. Remission occurred in more patients who received olanzapine than placebo (38 versus 29 percent), and discontinuation of treatment due to adverse effects was comparable (9 and 8 percent) [10].

•One eight-week trial compared olanzapine (5 to 20 mg per day) with placebo in 706 patients; benzodiazepines and anticholinergic drugs were allowed as well. Remission occurred in more patients who received olanzapine than placebo (33 versus 25 percent) [8]. However, discontinuation of treatment due to adverse effects occurred in more patients who received olanzapine than placebo (9 versus 5 percent).

•Another eight-week trial compared olanzapine (mean dose 14 mg per day) with placebo in 68 patients; hypnotic and anticholinergic drugs were allowed as well [32]. Remission occurred in more patients who received olanzapine than placebo (35 versus 12 percent).

Subgroup analyses have found that in bipolar major depression with mixed features [33] and bipolar major depression with anxiety symptoms [8], olanzapine is more effective than placebo.

In addition, olanzapine may improve sleep disturbances. A small, four-week randomized trial compared add-on olanzapine (5 to 10 m/day) with placebo in patients with bipolar major depression (n = 25) and assessed patients with home-based sleep recordings; sleep continuity and architecture improved more with olanzapine [34].

●**Adverse effects** – Olanzapine can cause serious weight gain and may also cause diabetes mellitus [35-37]. In randomized trials that compared olanzapine with placebo in patients with bipolar major depression, the following adverse effects occurred more often with olanzapine [8,10,32]:

•Sedation

•Weight gain

•Increased appetite

•Dry mouth

•Weakness

•Headache

•Hypercholesterolemia

•Hypertriglyceridemia

•Hyperglycemia

•Alanine aminotransferase abnormally high

•Aspartate aminotransferase abnormally high

•Gamma glutamyl transpeptidase abnormally high

•Hyperprolactinemia

•Neutropenia

Additional information about olanzapine side effects  (table 5) is discussed separately. (See  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects", section on 'Adverse effects'.)

Use of olanzapine is limited due to side effects, particularly weight gain and metabolic disease. Although a 12-week randomized trial in patients with schizophrenia found that combining samidorphan with olanzapine can mitigate the weight gain that occurs with olanzapine monotherapy [38], a subsequent 24-week trial found that in nearly 30 percent of patients, the combination caused weight gain ≥7 percent of baseline weight [39]. (Weight change ≥7 percent is regarded as clinically significant.) Patients who completed the 24-week trial were enrolled in a 52-week prospective observational study, which found that weight gain ≥7 percent or weight loss ≥7 percent each occurred in approximately 21 percent of patients who received olanzapine plus samidorphan [40].

●**Olanzapine**** plus ****fluoxetine** – The efficacy and adverse effects of olanzapine plus fluoxetine for bipolar major depression is discussed separately. (See  "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of antidepressants", section on 'Acute treatment'.)

Lurasidone

●**Efficacy** – Based upon two randomized trials, lurasidone monotherapy appears to be efficacious for bipolar I major depression, but the evidence for add-on treatment with lurasidone is inconsistent [41]:

•**Lurasidone**** monotherapy **– The results of two trials suggest that relatively lower doses of lurasidone are at least as effective than higher doses in diverse ethnic populations:

-A six-week trial randomly assigned 505 patients to receive lurasidone 20 to 60 mg per day, lurasidone 80 to 120 mg per day, or placebo [11]. Improvement of symptoms and functional impairment was greater with each lurasidone group than placebo, and the benefit of the two lurasidone dose ranges was similar. As an example, remission was greater with low dose and high dose lurasidone, compared with placebo (42 and 40 versus 25 percent of patients). Lurasidone was also efficacious in the subgroup of patients with bipolar I major depression with mixed features [42]. In addition, discontinuation of treatment due to adverse effects was similar for the three treatment groups (approximately 6 to 7 percent of patients within each group).

-A subsequent six-week trial in 525 patients also compared lower-dose lurasidone (20 to 60 mg per day) and higher-dose lurasidone (80 to 120 mg per day) with placebo [43]. The lower-dose lurasidone group improved more than the placebo group, but the higher-dose group did not; however, the benefit of the two active treatments was comparable.

•**Lurasidone**** add-on therapy **– A six-week trial enrolled 348 patients who had not adequately responded to at least one month of treatment with either lithium or valproate monotherapy, and randomly assigned them to adjunctive treatment with lurasidone (20 to 120 mg per day) or placebo [12]. Remission occurred in more patients who received add-on lurasidone than placebo (50 versus 35 percent). In addition, improvement of functioning was greater with lurasidone. Discontinuation of treatment due to adverse effects was comparable for lurasidone and placebo (6 and 8 percent of patients).

However, a second six-week trial (n = 356 patients), using the same methods to compare augmentation with either lurasidone or placebo, found that remission for the two groups was comparable (34 and 28 percent) [41,44].

Prospective observational studies have enrolled patients who completed six-week randomized trials and followed them for approximately six months, during which all patients received open-label treatment with lurasidone (20 to 120 mg/day) [45,46]. On average, patients showed further improvement of depressive symptoms. This may reflect the cumulative benefit of longer-term lurasidone treatment, but it may also be consistent with the natural history of bipolar depression.

The efficacy of lurasidone for older patients (eg, ≥50 years) is discussed separately. (See  "Geriatric bipolar disorder: Treatment of mania and major depression", section on 'First-line treatment'.)

●**Adverse effects** – In three randomized acute treatment trials, the most frequently reported side effects of lurasidone were [11,12,44]:

•Akathisia

•Headache

•Insomnia

•Nausea

•Sedation

•Extrapyramidal

Based upon our clinical experience, administering lurasidone with food (eg, >350 kilocalories) may limit gastrointestinal side effects. Additional information about lurasidone side effects is shown in the table  (table 5).

Cariprazine — Based upon three randomized trials, each lasting six weeks, cariprazine is efficacious for patients with bipolar I major depression. However, the benefit is generally more consistent with a dose of 1.5 mg/day than 3 mg/day. Adverse effects include akathisia and nausea:

●One trial (n = 571 patients) compared cariprazine (0.75, 1.5, or 3 mg/day) with placebo [13]. Across multiple outcomes, cariprazine 1.5 mg/day was superior to placebo; as an example, remission occurred in more patients who received cariprazine 1.5 mg/day than placebo (30 versus 16 percent). Cariprazine 3 mg/day was more efficacious than placebo on some outcomes, but not others. Cariprazine 0.75 mg/day provided little advantage over placebo. Discontinuation of treatment due to adverse events was comparable for the four groups. Akathisia was the most common adverse effect of cariprazine, and occurred in a dose-dependent fashion.

●A second trial (n = 480 patients) compared cariprazine (1.5 or 3 mg/day) with placebo [14]. Remission occurred in more patients treated with cariprazine 1.5 or 3 mg/day than placebo (33 and 32 versus 23 percent). Discontinuation of treatment due to adverse effects appeared to be comparable in patients who received cariprazine 1.5 mg/day, 3 mg/day, and placebo (4, 5, and 3 percent). Adverse effects that occurred in at least 5 percent of patients in either cariprazine group, and in at least twice as many patients receiving placebo, were akathisia, dizziness, nausea, and sedation.

●A third trial (n = 493) also compared cariprazine (1.5 or 3 mg/day) with placebo [47]. Cariprazine 1.5 mg/day was more efficacious than placebo on some outcomes, but not others. Cariprazine 3 mg/day provided little to no advantage over placebo. Among patients treated with cariprazine 1.5 mg/day, 3 mg/day, or placebo, discontinuation of treatment due to adverse effects occurred in 3, 7, and 3 percent of patients. Adverse effects that occurred in at least 5 percent of patients in either cariprazine group, and at least twice the rate as placebo, were akathisia/restlessness, fatigue, and nausea.

However, a trial that compared cariprazine 0.25 to 0.5 mg/day and cariprazine 1.5 to 3 mg/day with placebo found no advantage for either low-dose or high-dose cariprazine, possibly due to a relatively large placebo effect [48].

Lumateperone — Lumateperone appears to be effective in the treatment of acute bipolar I and bipolar II major depression. The US Food and Drug Administration (FDA) has approved lumateperone for major depressive episodes in both bipolar I and II disorder, making it the only medication to have indications for both disorders. Evidence supporting the use of lumateperone 42 mg/day includes randomized trials:

●A six-week trial compared lumateperone with placebo in patients with bipolar major depression (n = 377), and found that response (reduction of symptoms ≥50 percent) occurred in more patients with lumateperone than placebo (51 versus 37 percent; odds ratio 3.0, 95% CI 1.7-5.1) [15]. In addition, improvement of depression was greater with active drug than placebo in separate analyses of patients with bipolar I and bipolar II disorder [15], as well as patients with and without mixed features [49]. Furthermore, treatment-emergent side effects such as extrapyramidal symptoms, metabolic dysregulation, and weight gain were minimal and similar to placebo [15]. (See  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects", section on 'Adverse effects'.)

●Another six-week trial compared add-on lumateperone with placebo in patients with bipolar I or II depression (n = 353) who initially responded insufficiently to lithium or valproate [50]. Response occurred in more patients with lumateperone than placebo (45 versus 39 percent; odds ratio 1.55, 95% CI 1.01- 2.38) [50].

The less robust benefit of add-on lumateperone, compared with lumateperone monotherapy, is consistent with results for add-on lurasidone and lurasidone monotherapy. (See 'Lurasidone' above.)

Other second-generation antipsychotics — Low quality evidence (eg, indirect outcome, lack of placebo or other control, or small sample), as well as unpublished studies, suggests that monotherapy with other second-generation antipsychotics may possibly be useful for treating bipolar major depression [51]:

●**Asenapine** – A pooled analysis of two randomized trials, each lasting three weeks, compared asenapine (5 or 10 mg twice per day) with placebo in a subgroup of 173 patients with major depression concurrent with mania [52]. Remission occurred in more patients treated with asenapine than placebo (45 versus 24 percent); this was consistent with the finding that asenapine was superior in the total sample of patients with mania. However, among patients with concurrent depression and mania, sedation, dizziness, extrapyramidal symptoms, and weight gain occurred more often with asenapine than placebo.

●**Clozapine** – A retrospective observational study of 326 patients treated with adjunctive clozapine (mean dose 307 mg per day) for up to two years found that the number of hospitalizations and number of days in the hospital were lower during clozapine treatment than the same period of time immediately prior to use of clozapine [53].

●**Risperidone** – One trial enrolled 30 patients with an incomplete response to carbamazepine, lithium, or valproate and randomly assigned the patients to receive adjunctive risperidone, paroxetine, or risperidone plus paroxetine [54]. All three groups improved.

The side effects  (table 5) of these drugs are discussed separately. (See  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".)

Drugs with little to no benefit — For patients with bipolar major depression, multiple randomized trials indicate that there is little to no benefit in using aripiprazole or ziprasidone:

●**Aripiprazole** – Two eight-week trials compared aripiprazole (5 to 30 mg per day) with placebo in a total of 749 patients; a meta-analysis and a pooled analysis each found that the benefits of aripiprazole and placebo were comparable [16,19].

●**Ziprasidone** – Two six-week trials compared ziprasidone (20 to 80 mg twice daily) with placebo in a total of 856 patients; in each trial, ziprasidone demonstrated no advantage [17,19,55]

Rapid cycling bipolar disorder — The efficacy of second-generation antipsychotics to treat bipolar major depression in rapid cycling patients is discussed separately. (See  "Rapid cycling bipolar disorder in adults: Treatment of major depression", section on 'Treatment'.)

Geriatric bipolar disorder — The efficacy of second-generation antipsychotics to treat bipolar major depression in geriatric patients is discussed separately. (See  "Geriatric bipolar disorder: Treatment of mania and major depression", section on 'First-line treatment'.)

SAFETY AND TOLERABILITY

Shared side effects across the drug class — Side effects associated with second-generation antipsychotics include weight gain, hyperglycemia, type 2 diabetes mellitus, hyperlipidemia, sedation, hyperprolactinemia, neuroleptic malignant syndrome, orthostatic hypotension, sudden death, and an increased risk of mortality when used to treat psychiatric symptoms associated with dementia in older adult patients  (table 5). Second-generation antipsychotics can also cause extrapyramidal symptoms and tardive dyskinesia, but at rates lower than first-generation drugs. These side effects and their management are described separately. (See  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects" and  "Causes of hyperprolactinemia" and  "Neuroleptic malignant syndrome" and  "Tardive dyskinesia: Etiology, risk factors, clinical features, and diagnosis" and  "Tardive dyskinesia: Prevention, treatment, and prognosis" and  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Side effect management'.)

General principles regarding the safety and tolerability of second-generation antipsychotics in bipolar major depression include the following:

●Patients with bipolar depression may be more sensitive to side effects than patients with mania [56,57].

●The risk of extrapyramidal symptoms (akathisia, rigidity, bradykinesia, tremor, and acute dystonic reactions) and tardive dyskinesia is thought to be higher in bipolar disorder than schizophrenia [58,59].

●Treatment-emergent mania does not occur in patients who are treated with quetiapine or olanzapine [8-10,60].

In addition, adverse effects can lead to poor adherence [61].

Metabolic effects — The risk of metabolic side effects (eg, weight gain, hyperlipidemia, and hyperglycemia) is increased with some second-generation antipsychotics [62]; this is important given the increased risk of metabolic syndrome [63] as well as cardiovascular morbidity and mortality in patients with bipolar disorder relative to the general population [64-66]. Although most studies of second-generation antipsychotics and metabolic effects involve schizophrenia [62], comparable effects have been found in bipolar disorder [7,60,67,68]. Among second-generation antipsychotics, the greatest risk for metabolic effects is with olanzapine and clozapine, followed by quetiapine and risperidone  (table 5) [69]. The risk of clinically significant weight gain for olanzapine monotherapy and olanzapine plus fluoxetine appears to be comparable [8,70].

By contrast, randomized trials indicate that weight gain with asenapine and with cariprazine is modest [71,72], and that lurasidone and lumateperone do not lead to significant increases in body weight [50,71].

Prior to initiating treatment with second-generation antipsychotics, we ask patients about their personal and family history of obesity, diabetes, dyslipidemia, hypertension, cardiovascular disease, and family history of sudden cardiac death [69].

Sedation — Among patients with bipolar major depression, olanzapine and quetiapine often cause somnolence that leads to discontinuation of treatment [57]:

●In an eight-week randomized trial that compared olanzapine with placebo in 706 patients, discontinuation of treatment due to adverse effects occurred in more patients treated with olanzapine than placebo (9 versus 5 percent) [8]. Among patients who discontinued olanzapine because of side effects, the most frequent cause was sedation.

●A meta-analysis of five randomized trials (2477 patients treated for eight weeks) that compared quetiapine with placebo found that discontinuation of treatment due to somnolence was nearly five times more likely in patients who received quetiapine [9].

Monitoring — Bipolar patients who are treated with second-generation antipsychotics should be assessed for [69,73]:

●Metabolic side effects at baseline and periodically thereafter  (table 6).

●Extrapyramidal symptoms at baseline and subsequently at every visit. Patients should also be monitored for tardive dyskinesia at baseline, quarterly in the first year, and annually thereafter, using the Abnormal Involuntary Movement Scale  (form 1).

●Orthostatic hypotension at baseline and periodically thereafter.

●Prolactin elevation at baseline and periodically thereafter.

In addition, patients may need to be monitored for QT prolongation. Additional information about assessing patients for metabolic side effects, extrapyramidal symptoms, orthostasis, hyperprolactinemia, and QT prolongation is discussed further in the context of schizophrenia. (See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Monitoring' and  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Side effect management'.)

SUMMARY

●**Effects of bipolar depression** – Depressive episodes predominate the clinical course of bipolar disorder. They account for a greater proportion of long-term morbidity, greater impairment in functioning, and a higher risk of suicide than mania or hypomanic episodes. (See 'Introduction' above.)

●**Treatment selection **– We choose medication regimens for bipolar disorder according to the phase of the illness. Side effect profiles, patient comorbidity, and drug-drug interactions are also considered. This is discussed in detail elsewhere. (See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment" and  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy" and  "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".)

●**Efficacy and tolerability **–** **Trials investigating the efficacy of specific agents in the treatment of bipolar major depression have shown the following:

•**Quetiapine**** **– Quetiapine monotherapy is efficacious for short-term treatment of bipolar I or bipolar II major depression. However, side effects such as sedation, weight gain, dry mouth, constipation, extrapyramidal symptoms and QTc prolongation may lead to discontinuation. (See 'Quetiapine' above.)

•**Olanzapine**** **– Olanzapine monotherapy may be efficacious for short-term treatment of bipolar I major depression and appears to be effective for bipolar depression with mixed features. However, side effects such as sedation, weight gain, metabolic dysregulation, hyperprolactinemia, neutropenia, elevated liver functions, and diabetes mellitus may limit its use. (See 'Olanzapine' above.)

-**Olanzapine**** plus ****fluoxetine** – The combination is widely studied and is efficacious for short-term treatment of bipolar I major depression. Longer-term treatment should be avoided because of weight gain and metabolic issues. (See 'Olanzapine' above and  "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of antidepressants".)

•**Lurasidone**** **– Lurasidone is effective as monotherapy in the treatment of bipolar I disorder and bipolar I disorder with mixed features. Lurasidone may also be efficacious as add-on therapy with lithium or valproate for bipolar I major depression. Side effects include akathisia, headache, insomnia, nausea, sedation, tremor, and extrapyramidal symptoms. (See 'Lurasidone' above.)

•**Cariprazine**** **– Cariprazine is efficacious in the treatment of bipolar I major depression. Side effects include weight gain, sedation, and akathisia. (See 'Cariprazine' above.)

•**Lumateperone**** **– Lumateperone appears to be effective in the treatment of acute major depression in the context of bipolar I or bipolar II disorder. Lumateperone appears to have minimal treatment-emergent side effects, including low short-term risk of weight gain. (See 'Lumateperone' above.)

•**Other second-generation antipsychotics** – Low-quality evidence or unpublished studies suggest that monotherapy with clozapine, risperidone, or asenapine may be useful for treating bipolar I major depression. (See 'Other second-generation antipsychotics' above.)

•**Drugs with no benefit** – Multiple randomized trials indicate no benefit for either aripiprazole or ziprasidone. (See 'Drugs with little to no benefit' above.)

●**Common adverse effects **– Side effects associated with second-generation antipsychotics include weight gain, hyperglycemia, type 2 diabetes mellitus, hyperlipidemia, sedation, hyperprolactinemia, extrapyramidal symptoms, tardive dyskinesia, neuroleptic malignant syndrome, orthostatic hypotension, sudden death, and an increased risk of mortality when used to treat psychiatric symptoms associated with dementia in older adult patients. Additionally, some agents may cause QTc prolongation. Side effects of specific antipsychotics are discussed above and elsewhere  (table 5). (See 'Shared side effects across the drug class' above and  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".)

●**Monitoring **– We monitor individuals treated with second generation antipsychotics for bipolar disorder for metabolic side effects  (table 6), extrapyramidal symptoms, tardive dyskinesia  (form 1), and orthostatic hypotension on a regular basis. We obtain an electrocardiogram prior to starting medication and at regular intervals in all individuals at risk for prolonged QTc or treated with medications with high propensity to cause prolonged QTc. (See 'Monitoring' above and  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management".)

# REFERENCES

* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022.
* Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:530.
* Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:261.
* Simon GE, Bauer MS, Ludman EJ, et al. Mood symptoms, functional impairment, and disability in people with bipolar disorder: specific effects of mania and depression. J Clin Psychiatry 2007; 68:1237.
* Rihmer Z. Prediction and prevention of suicide in bipolar disorders. Clin Neuropsychiatry 2005; 2:48.
* McIntyre RS. Understanding needs, interactions, treatment, and expectations among individuals affected by bipolar disorder or schizophrenia: the UNITE global survey. J Clin Psychiatry 2009; 70 Suppl 3:5.
* De Fruyt J, Deschepper E, Audenaert K, et al. Second generation antipsychotics in the treatment of bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacol 2012; 26:603.
* Tohen M, Vieta E, Calabrese J, et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:1079.
* Chiesa A, Chierzi F, De Ronchi D, Serretti A. Quetiapine for bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 2012; 27:76.
* Tohen M, McDonnell DP, Case M, et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled study of olanzapine in patients with bipolar I depression. Br J Psychiatry 2012; 201:376.
* Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, et al. Lurasidone monotherapy in the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2014; 171:160.
* Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, et al. Lurasidone as adjunctive therapy with lithium or valproate for the treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2014; 171:169.
* Durgam S, Earley W, Lipschitz A, et al. An 8-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Evaluation of the Safety and Efficacy of Cariprazine in Patients With Bipolar I Depression. Am J Psychiatry 2016; 173:271.
* Earley W, Burgess MV, Rekeda L, et al. Cariprazine Treatment of Bipolar Depression: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Phase 3 Study. Am J Psychiatry 2019; 176:439.
* Calabrese JR, Durgam S, Satlin A, et al. Efficacy and Safety of Lumateperone for Major Depressive Episodes Associated With Bipolar I or Bipolar II Disorder: A Phase 3 Randomized Placebo-Controlled Trial. Am J Psychiatry 2021; 178:1098.
* Thase ME, Jonas A, Khan A, et al. Aripiprazole monotherapy in nonpsychotic bipolar I depression: results of 2 randomized, placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:13.
* Lombardo I, Sachs G, Kolluri S, et al. Two 6-week, randomized, double-blind, placebo-controlled studies of ziprasidone in outpatients with bipolar I depression: did baseline characteristics impact trial outcome? J Clin Psychopharmacol 2012; 32:470.
* Vieta E, Locklear J, Günther O, et al. Treatment options for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials. J Clin Psychopharmacol 2010; 30:579.
* Selle V, Schalkwijk S, Vázquez GH, Baldessarini RJ. Treatments for acute bipolar depression: meta-analyses of placebo-controlled, monotherapy trials of anticonvulsants, lithium and antipsychotics. Pharmacopsychiatry 2014; 47:43.
* Taylor DM, Cornelius V, Smith L, Young AH. Comparative efficacy and acceptability of drug treatments for bipolar depression: a multiple-treatments meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2014; 130:452.
* Suttajit S, Srisurapanont M, Maneeton N, Maneeton B. Quetiapine for acute bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. Drug Des Devel Ther 2014; 8:827.
* Li H, Gu N, Zhang H, et al. Efficacy and safety of quetiapine extended release monotherapy in bipolar depression: a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Psychopharmacology (Berl) 2016; 233:1289.
* Garriga M, Solé E, González-Pinto A, et al. Efficacy of quetiapine XR vs. placebo as concomitant treatment to mood stabilizers in the control of subthreshold symptoms of bipolar disorder: Results from a pilot, randomized controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 2017; 27:959.
* Gao K, Wu R, Kemp DE, et al. Efficacy and safety of quetiapine-XR as monotherapy or adjunctive therapy to a mood stabilizer in acute bipolar depression with generalized anxiety disorder and other comorbidities: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2014; 75:1062.
* Suppes T, Hirschfeld RM, Vieta E, et al. Quetiapine for the treatment of bipolar II depression: analysis of data from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies. World J Biol Psychiatry 2008; 9:198.
* Weisler RH, Calabrese JR, Thase ME, et al. Efficacy of quetiapine monotherapy for the treatment of depressive episodes in bipolar I disorder: a post hoc analysis of combined results from 2 double-blind, randomized, placebo-controlled studies. J Clin Psychiatry 2008; 69:769.
* McElroy SL, Weisler RH, Chang W, et al. A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and paroxetine as monotherapy in adults with bipolar depression (EMBOLDEN II). J Clin Psychiatry 2010; 71:163.
* Young AH, McElroy SL, Bauer M, et al. A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry 2010; 71:150.
* Grunze HC. Quetiapine is effective in the treatment of adults in the acute phase of bipolar depression. Evid Based Ment Health 2010; 13:88.
* Kishi T, Ikuta T, Matsuda Y, Iwata N. Quetiapine extended-release vs olanzapine for Japanese patients with bipolar depression: A Bayesian analysis. Neuropsychopharmacol Rep 2019; 39:256.
* Tohen M, Katagiri H, Fujikoshi S, Kanba S. Efficacy of olanzapine monotherapy in acute bipolar depression: a pooled analysis of controlled studies. J Affect Disord 2013; 149:196.
* Wang M, Tong JH, Huang DS, et al. Efficacy of olanzapine monotherapy for treatment of bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Psychopharmacology (Berl) 2014; 231:2811.
* Tohen M, Kanba S, McIntyre RS, et al. Efficacy of olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression with mixed features. J Affect Disord 2014; 164:57.
* Monti JM. The effect of second-generation antipsychotic drugs on sleep parameters in patients with unipolar or bipolar disorder. Sleep Med 2016; 23:89.
* Leslie DL, Rosenheck RA. Incidence of newly diagnosed diabetes attributable to atypical antipsychotic medications. Am J Psychiatry 2004; 161:1709.
* Fernandez-Egea E, Miller B, Garcia-Rizo C, et al. Metabolic effects of olanzapine in patients with newly diagnosed psychosis. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:154.
* Raedler TJ. Cardiovascular aspects of antipsychotics. Curr Opin Psychiatry 2010; 23:574.
* Martin WF, Correll CU, Weiden PJ, et al. Mitigation of Olanzapine-Induced Weight Gain With Samidorphan, an Opioid Antagonist: A Randomized Double-Blind Phase 2 Study in Patients With Schizophrenia. Am J Psychiatry 2019; 176:457.
* Correll CU, Newcomer JW, Silverman B, et al. Effects of Olanzapine Combined With Samidorphan on Weight Gain in Schizophrenia: A 24-Week Phase 3 Study. Am J Psychiatry 2020; 177:1168.
* Kahn RS, Silverman BL, DiPetrillo L, et al. A phase 3, multicenter study to assess the 1-year safety and tolerability of a combination of olanzapine and samidorphan in patients with schizophrenia: Results from the ENLIGHTEN-2 long-term extension. Schizophr Res 2021; 232:45.
* Sanford M, Dhillon S. Lurasidone: a review of its use in adult patients with bipolar I depression. CNS Drugs 2015; 29:253.
* McIntyre RS, Cucchiaro J, Pikalov A, et al. Lurasidone in the treatment of bipolar depression with mixed (subsyndromal hypomanic) features: post hoc analysis of a randomized placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2015; 76:398.
* Kato T, Ishigooka J, Miyajima M, et al. Double-blind, placebo-controlled study of lurasidone monotherapy for the treatment of bipolar I depression. Psychiatry Clin Neurosci 2020; 74:635.
* Suppes T, Calabrese JR, Silva R, et al. Lurasidone adjunctive therapy with lithium or valproate for the treatment of bipolar I depression: A randomized, double-blind, placebo-controlled study (poster abstract W147). Neuropsychopharmacology 2013; 38 (Suppl 2s):S533.
* Ketter TA, Sarma K, Silva R, et al. LURASIDONE IN THE LONG-TERM TREATMENT OF PATIENTS WITH BIPOLAR DISORDER: A 24-WEEK OPEN-LABEL EXTENSION STUDY. Depress Anxiety 2016; 33:424.
* Ishigooka J, Kato T, Miyajima M, et al. Lurasidone in the Long-Term Treatment of Bipolar I Depression: A 28-week Open Label Extension Study. J Affect Disord 2021; 281:160.
* Earley WR, Burgess MV, Khan B, et al. Efficacy and safety of cariprazine in bipolar I depression: A double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Bipolar Disord 2020; 22:372.
* Yatham LN, Vieta E, Earley W. Evaluation of cariprazine in the treatment of bipolar I and II depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Int Clin Psychopharmacol 2020; 35:147.
* McIntyre RS, Durgam S, Huo J, et al. The Efficacy of Lumateperone in Patients With Bipolar Depression With Mixed Features. J Clin Psychiatry 2023; 84.
* Suppes T, Durgam S, Kozauer SG, et al. Adjunctive lumateperone (ITI-007) in the treatment of bipolar depression: Results from a randomized placebo-controlled clinical trial. Bipolar Disord 2023; 25:478.
* Li XB, Tang YL, Wang CY, de Leon J. Clozapine for treatment-resistant bipolar disorder: a systematic review. Bipolar Disord 2015; 17:235.
* Azorin JM, Sapin C, Weiller E. Effect of asenapine on manic and depressive symptoms in bipolar I patients with mixed episodes: results from post hoc analyses. J Affect Disord 2013; 145:62.
* Nielsen J, Kane JM, Correll CU. Real-world effectiveness of clozapine in patients with bipolar disorder: results from a 2-year mirror-image study. Bipolar Disord 2012; 14:863.
* Shelton RC, Stahl SM. Risperidone and paroxetine given singly and in combination for bipolar depression. J Clin Psychiatry 2004; 65:1715.
* Sachs GS, Ice KS, Chappell PB, et al. Efficacy and safety of adjunctive oral ziprasidone for acute treatment of depression in patients with bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2011; 72:1413.
* Wang Z, Kemp DE, Chan PK, et al. Comparisons of the tolerability and sensitivity of quetiapine-XR in the acute treatment of schizophrenia, bipolar mania, bipolar depression, major depressive disorder, and generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2011; 14:131.
* Gao K, Ganocy SJ, Gajwani P, et al. A review of sensitivity and tolerability of antipsychotics in patients with bipolar disorder or schizophrenia: focus on somnolence. J Clin Psychiatry 2008; 69:302.
* Keck PE Jr, McElroy SL, Strakowski SM, Soutullo CA. Antipsychotics in the treatment of mood disorders and risk of tardive dyskinesia. J Clin Psychiatry 2000; 61 Suppl 4:33.
* Gao K, Kemp DE, Ganocy SJ, et al. Antipsychotic-induced extrapyramidal side effects in bipolar disorder and schizophrenia: a systematic review. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:203.
* Derry S, Moore RA. Atypical antipsychotics in bipolar disorder: systematic review of randomised trials. BMC Psychiatry 2007; 7:40.
* Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005; 353:487.
* Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs 2005; 19 Suppl 1:1.
* Vancampfort D, Vansteelandt K, Correll CU, et al. Metabolic syndrome and metabolic abnormalities in bipolar disorder: a meta-analysis of prevalence rates and moderators. Am J Psychiatry 2013; 170:265.
* Weiner M, Warren L, Fiedorowicz JG. Cardiovascular morbidity and mortality in bipolar disorder. Ann Clin Psychiatry 2011; 23:40.
* Goldstein BI, Fagiolini A, Houck P, Kupfer DJ. Cardiovascular disease and hypertension among adults with bipolar I disorder in the United States. Bipolar Disord 2009; 11:657.
* Osby U, Brandt L, Correia N, et al. Excess mortality in bipolar and unipolar disorder in Sweden. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:844.
* Torrent C, Amann B, Sánchez-Moreno J, et al. Weight gain in bipolar disorder: pharmacological treatment as a contributing factor. Acta Psychiatr Scand 2008; 118:4.
* Gao K, Kemp DE, Fein E, et al. Number needed to treat to harm for discontinuation due to adverse events in the treatment of bipolar depression, major depressive disorder, and generalized anxiety disorder with atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2011; 72:1063.
* American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care 2004; 27:596.
* Tamayo JM, Sutton VK, Mattei MA, et al. Effectiveness and safety of the combination of fluoxetine and olanzapine in outpatients with bipolar depression: an open-label, randomized, flexible-dose study in Puerto Rico. J Clin Psychopharmacol 2009; 29:358.
* De Hert M, Yu W, Detraux J, et al. Body weight and metabolic adverse effects of asenapine, iloperidone, lurasidone and paliperidone in the treatment of schizophrenia and bipolar disorder: a systematic review and exploratory meta-analysis. CNS Drugs 2012; 26:733.
* Campforts B, Drukker M, Crins J, et al. Association between antipsychotic medication and clinically relevant weight change: meta-analysis. BJPsych Open 2023; 9:e18.
* Marder SR, Essock SM, Miller AL, et al. Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004; 161:1334.Topic 16693 Version 23.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Биполярное расстройство с быстрыми циклами у взрослых — лечение тяжелой депрессии]]

  - [[Большая униполярная депрессия с психотическими признаками — поддерживающее лечение и течен]]